高明婷【基因人生】基因疗法时代已经到来!-啾啾网

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高明婷基因疗法的历史
在四十五年前,基因疗法界的领军人物Theodore Friedmann博士曾设想过通过基因治疗来改善由单个基因引起的遗传性疾病。基因治疗可能具有治疗更方便、效果更持久的临床益处。与那些旨在提供某类蛋白质的疗法相比,对患者体内的细胞进行基因疗法处理,让其持续自动制造这些所需蛋白,就能避免患者重复输注药物的需要。比如说,对造血干细胞(HSC)进行基因工程改造让其制造内源性的凝血因子,从理论上说能持续缓解血友病症状,而不需使用酶或输血治疗。
在最初,基因治疗是被设计用来治疗先天性的遗传疾病,但近年来的科学发展让基因治疗在后天获得的疾病领域也有用武之地。近期最好的例子是用基因工程改造,治疗癌症的CAR-T细胞,只需一剂,就能在患者体内产生持久的反应,长期杀灭癌细胞。
基因疗法从概念转化为临床试验是在20世纪90年代初期,但第一代基因疗法的结果总是让人处于从希望到失望的循环,结果显示,那些基因疗法要么缺乏实际的临床益处,要么会产生意外的副作用,有时候甚至导致接受治疗的患者死亡。在1996年,美国国立卫生研究院(NIH)的顾问委员会对这些试验进行了评估,他们认为这些试验的结果令人失望,是因为科学界当时对病毒载体、目标细胞和组织以及疾病的认识还不足。于是,该委员会建议研究者重返实验室,对基因疗法继续进行钻研。
之后,研究者发现了新的载体,对目标细胞也有了更深入的理解,从而引发了在20世纪90年代末期和21世纪初期出现的第二代基因疗法的临床试验风潮。这些试验显示,基因疗法能在目标组织中造成持续的修改效果,甚至在一些试验中展露临床益处。但是,高效能的转基因也导致了高毒性的副作用,比如有插入导致的遗传毒性,破坏免疫细胞、以及与载体有关的免疫反应等等。于是,基因治疗仍待进一步完善。
AAV和慢病毒载体是最近几种获批基因疗法的基础。基因编辑技术预计将发挥越来越大的作用。
在最近的十来年里,有关基因治疗的研究进一步深化,对疗法安全性的改进和对基因转移效率的改善等等,让基因疗法有了巨大的临床进展。在美国和世界各地,已有几种基因疗法和基于基因编辑的疗法获得了FDA批准,另外还有多种基因疗法获得了FDA颁布的“突破性疗法”的称号。下面将着重讨论这些成功的疗法,以及有望在近期转化为基因治疗的相关技术。基因工程技术:从病毒载体到基因组编辑基因疗法所涉及的基因工程技术主要有三种,包括病毒载体、基因编辑和细胞改造。其一是将正确的基因通过载体送入目标细胞让其发挥作用;其二是直接通过基因编辑技术修复目标细胞的缺陷基因;其三则是从患者体内提取细胞在体外进行修改,然后再重新输回患者体内发挥作用。它们各有优劣,适用范围和操作难度也各不相同。病毒载体技术对于第一种技术,研究者用来传递基因的载体多是病毒类载体,因为它们能将基因整合进宿主基因组。经过基因改造后,这些作为载体的病毒具有复制缺陷,无法增殖,达到能将基因转移到人体细胞的基因组中而无毒性的效果。目前最具临床潜力的是逆转录病毒(retroviruses)载体和腺相关病毒(adeno-associated viruses,简称AAV)载体。

基因疗法不同于市场上绝大多数药物,其目的是纠正引发疾病的致病基因。科学家们希望它可以改写疾病治疗的范式,特别是罕见病。2017年,FDA先后批准3个基因治疗药物,填补领域空白!与此同时,基因疗法在拯救罕见病领域创造了多个奇迹!1、治疗镰状细胞贫血2017年3月,《NEJM》发表文章揭示,法国研究团队利用基因疗法成功治愈身患镰状细胞贫血的15岁男孩。与此同时,该疗法在其他7位患者身上也显示出惊人疗效。镰状细胞贫血源于一种血红蛋白基因发生突变,造成血红蛋白不能正常完成运氧功能,最终导致红细胞扭曲成镰状并将全身血管堵塞。科学家们首次证实,因疗法或可根治这一遗传性疾病。他们从患者体内提取骨髓干细胞,在实验室完成改造——向干细胞插入编码β珠蛋白的基因片段,阻止红细胞变“镰刀状”。当这些携带正常基因的干细胞回输至患者体内3个月后,大量功能正常的血红蛋白开始形成。经过两年多的治疗,患者体内已经拥有足够的正常红细胞,不再需要常规的治疗。2、对抗癌症2017年,两款CAR-T疗法——Kymriah、Yescarta先后获FDA批准上市。CAR-T不同于典型的小分子或生物治疗,它利用患者自身的免疫细胞对抗癌症。简单来说,这类疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。Kymriah是由诺华开发的一款用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的制剂,是FDA批准的首款CAR-T疗法,也是FDA批准的第一个基因治疗药物。它的定价是47.5万美元。而Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的基因疗法,由Kite Pharma公司开发(去年8月底被吉利德以119亿美元现金收购)。3、构建新皮肤2017年11月,科学家借助于转基因干细胞,成功挽救一名患有毁灭性皮肤病的小男孩,使其拥有全新的皮肤。这名小患者患得是一种罕见皮肤病——大疱性表皮松解(EB),四肢、背部及其他身体部位的皮肤都泛发水疱、脱落。来自于意大利摩德纳大学的科学家们提取患者正常皮肤中的干细胞,在体外插入患者缺失的正常基因LAMB3,并培养获得大面积的正常表皮。最终,他们将这些新皮肤移植至患者的手臂、腿、背部以及胸口。让他们欣慰的是,这些新皮肤能够再生。治疗8个月后,小男孩80%的皮肤都得以更新,且没有再出现过水疱及其他不良症状。4、治疗遗传性眼疾2017年12月19日,FDA官网宣布批准基因疗法LUXTURNA上市,用于治疗一种遗传性视网膜病变(IRD)。这是美国上市的第一个直接纠正缺陷基因的疗法,有着重要意义。LUXTURNA由美国Spark Therapeutics公司研发,是首个治疗遗传性眼疾的疗法。在临床试验中,LUXTURNA表现出良好的治疗效果,已经成功改善超20名患者的视力。目前已有的数据揭示,LUXTURNA疗效可持续4年。2018年1月3日,Spark将其定价为85万美元,使其成为全球最昂贵药物之一,再一次引发人们对基因疗法支付能力的思考。5、治疗1型脊髓性肌萎缩症2017年11月2日,《NEJM》发表头条文章揭示一项里程碑式的临床结果:基因疗法成功延长了15名身患严重遗传性疾病——1型脊髓性肌萎缩症(SMA1)患儿的生命,让他们有机会重获健康!脊髓性肌萎缩症是一类会导致肌肉无力、萎缩的罕见运动神经元性疾病,由运动神经元存活1号基因(SMN1)突变引发。美国儿童医院、AveXis公司、俄亥俄州立大学医学院合作开发出首个针对SMA的基因疗法AVXS-101——借助腺相关病毒载体9跨越血脑屏障,直接将基因传递给运动神经元。AVXS-101让所有接受治疗的患者都跨过了20个月的生死大关,且在安全性、耐受性上都表现良好。6、治疗血友病血友病是认知度较高的一种罕见病,患者因为先天性缺乏凝血因子而面临血流不止的危险症状。去年12月,来自于Spark Therapeutics和辉瑞(Pfizer)的研究团队首次向世界证实了基因疗法治疗血友病的可行性!他们开发的基因疗法SPK-9001制剂选用了一种超强版本的凝血因子,并在早期临床试验中展现出良好的结果:10名患者在接受携带有表达IX因子基因的病毒治疗18个月后,患者肝脏组织平均生成凝血因子的水平达到正常人的34%。其中,9名患者没有再出现出血症状,8名患者不再需要定期注射IX因子。这意味着,基因疗法有望解决他们对于定期注射凝血因子的依赖性。